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    向细菌学习,《科学》揭示合成抗生素全新途径

    发布日期:2022-07-29 04:06    点击次数:64

    ▎药明康德内容团队编辑

    上世纪90年代,科学家发现一类土壤细菌能生成一种名为黑莫他丁(himastatin)的化合物。在动物实验中,黑莫他丁展现出对革兰氏阳性菌的杀菌潜力,但这种化合物的杀菌作用尚未得到足够的研究。

    在一项发表于《科学》杂志的近期研究中,来自麻省理工学院的研究团队取得了重要突破。他们开发出了一种合成黑莫他丁的新途径,并通过这一途径合成了杀菌能力更强的黑莫他丁衍生物。他们还发现,这种化合物很可能通过破坏细菌的细胞膜,实现杀菌的功效。基于这项研究,科学家有望找到更强效的新型抗生素。

    这项研究的通讯作者之一,麻省理工学院的Mohammad Movassaghi教授说:“现在我们要做的,是理解这种分子的作用机制,从而设计出能更有力地支持这一机制的结构单元。现在,我们的大量工作致力于探索其物理化学性质,以及与细胞膜的作用机制。”

    黑莫他丁是由两个单体组成的二聚物,两个单体通过各自的一个苯环相连。而连接两个单体的碳-碳键,正是分子拥有杀菌能力的关键。此前,科学家在尝试合成黑莫他丁时, 敞篷车总是会首先将两个简单的单体相连,形成这个碳-碳键,随后再添加更多复杂的基团。不过,基于这一思路的尝试并不顺利。

    ▲黑莫他丁分子结构示意图(图片来源:Movassaghi教授团队)

    而在最新研究中,研究团队另辟蹊径。简单地说,他们改变了合成顺序:先制造复杂单体,最后实现两个单体的组装。

    启发他们做到这一点的,正是能合成黑莫他丁的土壤细菌。这些细菌含有的一种酶,可以在合成反应的最后一步将相应的碳原子转化为高度活性的自由基,从而实现两个复杂单体的连接。

    ▲黑莫他丁的生物合成途径,对比这项研究的合成途径(图片来源:参考资料[1])

    为了模拟这个过程,研究团队首先使用一种快速肽合成技术,利用基本元件氨基酸来打造复杂的单体。“通过使用固态肽合成,我们能快速完成众多合成步骤,更轻易地将构造单元相匹配。”论文第一作者,麻省理工学院的博士生Kyan D’Angelo说。

    随后,基于Movassaghi教授实验室开发的一项二聚化技术,研究团队将两个复杂的单体相连。这种新的二聚化策略是基于苯胺的氧化,在每个分子中形成碳自由基,而这些碳自由基可以反应形成碳-碳键,从而合成包含不同单体的二聚体。

    通过对分子某些区域的原子进行替换,研究团队设计出了几种衍生物,并测试其对抗不同菌株的效果。他们发现,当一个天然存在的单体和另一个不同的单体结合时,形成的黑莫他丁衍生物活性更强。

    ▲黑莫他丁的合成步骤示意图(图片来源:参考资料[1])

    此外,研究团队还初步揭示了黑莫他丁及衍生物杀菌的机制。当他们借助荧光标签,来研究一种黑莫他丁衍生物与细菌反应时,他们发现药物分子聚集在细菌的细胞膜附近。因此他们猜测,这种分子通过破坏细胞膜来杀灭细菌。

    现在,研究团队正计划打造具有强大杀菌能力的黑莫他丁衍生物。“我们已经明确了能维持或增强活性的位置。真正令我们兴奋的是,我们通过这种途径得到的大量衍生物都保持了杀菌能力。” Movassaghi教授表示。

    参考资料:

    [1] Kyan A. D’Angelo et al., Total synthesis of himastatin.Sciencedoi: 10.1126/science.abm6509

    [2] Chemical synthesis yields potential antibiotic. Retrieved Feb. 24, 2022 from https://news.mit.edu/2022/himastatin-synthesis-chemical-0224

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